70대 후반의 러시아 대학교 교수가 진행성 다발성 골수종을 앓고 있었습니다. 여러 차례 치료를 받고 자가 조혈모세포 이식 후 두 번이나 재발한 그는 중국에서 최첨단 항암 치료법인 CAR-T 치료에 대해 알게 되었고, 치료를 받기 위해 중국으로 건너가 13일간의 주입 후 순조롭게 퇴원했습니다. 최근 추적 관찰 결과, 그는 완전 관해(CR) 상태를 보였습니다.
CAR-T 치료, 즉 키메라 항원 수용체 T세포 치료는 암에 대한 맞춤형 세포 면역 치료의 획기적인 발전입니다. 이 치료 과정은 환자의 T세포를 채취한 후, 시험관 내에서 유전자 조작을 통해 T세포의 암세포 특이적 인식 능력을 향상시키는 방식으로 진행됩니다. 이렇게 변형된 T세포(즉, CAR-T 세포)를 환자에게 다시 주입합니다.
KQ-2003은 BCMA/CD19 이중 표적 CAR T세포 치료제로, 최신 병렬 CAR 구조를 활용하여 세포 활성 및 지속성을 향상시키고, 이중 CAR 구조를 통해 단일 표적 치료의 항원 회피 문제를 완화합니다.
중국에서 진행 중인 연구자 주도 전향적 연구(NCT04714827)는 재발성/불응성 다발성 골수종(RRMM) 환자, 특히 골수외 전이(EMD)가 있는 환자에서 KQ-2003 CAR-T 세포의 안전성, 내약성 및 예비 효능을 평가하는 것을 목표로 합니다.
방법
본 전향적, 다기관, 공개 라벨, 용량 증량 임상시험에는 프로테아좀 억제제(PI), 면역조절제(IMiD) 및/또는 항-CD38을 포함한 1회 이상의 이전 치료력이 있는 재발성 다발골수종(RRMM) 환자가 등록되었습니다. 환자들은 -5일에서 -3일까지 플루다라빈(30mg/m2/일)과 사이클로포스파미드(300mg/m2/일)를 이용한 림프구 제거술을 받은 후, 표준 3+3 설계에 따라 세 가지 용량 수준(DL1, DL2 또는 DL3, 각각 1.0, 2.0 또는 3.0×10⁶ CAR+ 세포/kg)의 KQ-2003 CAR-T 세포를 1회 정맥 주입했습니다(0일차). 본 연구의 목적은 안전성, 내약성, 예비 효능 및 약물동태학/약력학(PK/PD) 특성을 평가하고, 최대 내약 용량(MTD) 및 용량 제한 독성(DLT)을 결정하는 것이었습니다. 혈액학적 반응은 IMWG 기준에 따라 평가되었고, 최소 잔존 질환(MRD)은 차세대 유세포 분석법(NGF)을 이용하여 평가되었습니다. EMD는 제안된 PET 반응 기준에 따라 평가되었습니다.
결과
2024년 7월 25일 임상 데이터 마감일 기준으로, 재발성 다발골수종(RRMM) 환자 23명(남성 52.2%, 중앙 연령 64세(범위 52-77세))이 KQ-2003 치료를 받았습니다(DL1 3명, DL2 11명, DL3 9명). 중앙 추적 관찰 기간은 13.7개월(범위 2.1-35.2개월)이었습니다. 환자들은 이전에 중앙값 5회(범위 2-11회)의 치료를 받았습니다. 91.3%(21/23)는 삼중 불응성, 26.1%(6/23)는 오중 불응성이었습니다. 65.2%(15/23)는 고위험/초고위험 세포유전학적 프로필을 가지고 있었습니다.
환자의 60.9%(14/23)가 기준 시점에 골수외근종(EM-E) 7명, 골수외근종 관련(EM-B) 5명, 두 가지 모두를 가진 환자 2명을 포함하여 총 2명의 환자에게 골수외근종이 있었습니다.
EMD 그룹에서는 5명(5/14, 35.7%)의 환자에게서 혈액학적으로 측정 가능한 지표가 나타나지 않았으며, 이들의 반응은 PET-CT로 평가되었습니다.
혈액학적 전체 반응률(ORR)은 100.0%(18/18)였으며, 완전 관해(sCR)/완전 관해(CR)율은 88.9%(16/18), 매우 좋은 부분 관해(VGPR)율은 11.1%(2/18)였습니다. 첫 반응까지의 중앙값 시간은 1.2개월(N=18, 범위 0.6~3.1개월; 22.2%가 1.0개월 이하)이었고, 완전 관해/부분 관해까지의 중앙값 시간은 2.7개월(N=16, 범위 0.6~9.1개월; 50.0%가 3.0개월 이하)이었습니다. 미세잔존질환(MRD) 평가가 가능한 19명의 환자 중 100%(10⁻⁵)가 MRD 음성이었으며, 6개월 및 12개월 MRD 음성률은 각각 80.0%(8/10) 및 100.0%(3/3)였습니다.
EMD 환자의 PET 객관적 반응률(ORR)은 85.7%(12/14)였으며, 완전 대사 반응(CMR)이 64.3%(9/14), 부분 대사 반응(PMR)이 21.4%(3/14), 안정 대사 질환(SMD)이 14.3%(2/14)였습니다. EMD 환자의 64.3%(9/14)와 50.0%(7/14)에서 연조직 형질세포종 크기가 각각 50% 이상 및 75% 이상 감소했습니다. 혈액학적으로 측정 가능한 지표가 없는 5명의 EMD 환자에서 PET ORR은 80%(4/5)였습니다(CMR 2명, PMR 2명, SMD 1명).
반응 지속 기간(DOR)의 중앙값은 도달하지 않았습니다(NR). 6개월 무진행 생존율(PFS)과 전체 생존율(OS)은 각각 86.5%(73.4–100)와 86.2%(72.8–100)였고, 12개월 PFS와 OS는 각각 75.3%(58.4–97.0)와 86.2%(72.8–100)였습니다. PFS와 OS의 중앙값은 NR이었습니다.
총 4명의 사망자가 발생했으며, 이 중 2명은 연구 참여 중 사망했고 치료와 관련된 것으로 평가되었습니다(두 명 모두 중증 폐렴). 나머지 2명은 파킨슨병으로 사망했습니다.
CRS와 ICANS는 각각 21/23명(91.3%, 3/4등급 4.3%)과 5/23명(21.7%, 3/4등급 8.7%)에서 관찰되었습니다. CRS 발생까지의 중앙값 시간은 5일(범위 1~9일)이었고, 지속 기간의 중앙값은 4일(범위 1~15일)이었습니다. ICANS 발생까지의 중앙값 시간은 10일(범위 8~23일)이었고, 지속 기간의 중앙값은 3일(범위 1~9일)이었습니다. 용량 제한 독성(DLT)은 관찰되지 않았습니다.
KQ-2003 CAR+ T 세포 복제 수(VCN) 분석 결과, 중앙값 Tmax는 DL1, DL2, DL3에서 각각 14.0일, 11.5일, 9.0일로 나타났다. 중앙값 Cmax는 140.6, 168.2, 83.9 copies/ug DNA로, 장기간 지속되었다. 6개월 및 12개월 추적 관찰 환자 중 각각 66.7%(10/15)와 62.5%(5/8)에서 말초혈액 내 CAR+ T 세포가 검출되었다.
결론
BCMA/CD19 이중 표적 CAR-T 치료제 KQ-2003은 재발성 다발골수종(RRMM)에서 조기에 깊고 지속적인 반응을 보였으며 안전성 또한 양호한 것으로 나타났습니다. 더욱 중요한 것은, 임상적으로 치료가 어려운 EM-E를 포함한 EMD 환자에서도 유망한 효능을 보였다는 점이며, 이는 추가 연구를 통해 검증할 가치가 있습니다.
현재 중국에서는 다양한 CAR-T 임상시험이 진행 중이며, 환자를 모집하고 있습니다. 신약 및 기술 관련 상담은 베이징 남부 지역 종양병원 국제협력부로 문의해 주십시오.
전화번호: 4008803716
이메일:myimmnet@163.com
참고 자료
1.http://en.novatim-zj.com/show-28-32-1.html
2.https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper201160.html
3.http://myimm.net/mianyizhiliao/1939.html
게시 시간: 2024년 11월 26일